ВВЕДЕНИЕ
Существование живой клетки, самым непосредственным образом связано с метаболизмом,- совокупностью химических реакций, протекающих за счет каталитических белков (ферментов), и завершающихся матричным синтезом самих этих белков а так же синтезом нуклеиновых кислот, служащих матрицами для воспроизведения своей структуры и структуры каталитических белков. Именно в результате метаболизма происходит материальное воспроизведение и размножение живых систем, которые мы называем клетками. Закономерности и особенности метаболизма клетки, непрерывного обмена веществ и его самоуправления, относящиеся как к клетке в целом, так и к отдельным ее фрагментам, могут законно претендовать на центральное место при теоретическом изучении фундаментальных основ жизни. Одним из основных методов теоретического изучения сложных систем является метод построения и исследования их математических моделей. Если генетическая информация в геномике моделируется последовательностями символов, обозначающих нуклеотиды, то метаболизм клетки в разделе биоинформатики, который можно назвать метабономикой, при качественном подходе представляют с помощью метаболических карт, а при количественном подходе, предполагающем использование современной вычислительной техники и возможном только при этом условии, моделируют с помощью стехиометрических матриц, таблиц кинетических свойств ферментов и систем уравнений.
Исследования информации о жизни клетки, отраженной в динамике и структуре ее метаболизма, являются не менее важными, чем исследования генетической информации. Они относятся к более сложному и в настоящее время значительно менее разработанному, но интенсивно развивающемуся направлению в биоинформатике, и связаны с
Глава 1. Понятия метаболического моделирования
Последние годы ознаменовались значительным прогрессом в нашем понимании процессов клеточного метаболизма, генной регуляции, передачи сигнала в клетке. Информация о последовательности генов собрана в различные базы данных и позволяет реконструировать весь массив метаболических путей для отдельного организма. Так, например, построены метаболические карты для бактерии E.coli, которые в свою очередь собраны в базы данных, представляющие собой описание совокупности всех метаболических путей и регуляций между ними. Для объединения и осознания накопленного экспериментального материала возникла необходимость в специальных математических моделях. В результате появилась новая область в математическом моделировании – метаболическое моделирование.
Такие модели успешно применяются для анализа фенотипа организма при различных делециях генов, для изучения генной экспрессии, приводящей к определенной структуре метаболической сети, и для определения регуляторных генов. Метаболическое моделирование является перспективным подходом для предсказания in silico функционирования клетки на основе взаимосвязи и взаимодействия всех клеточных компонент.
Цели метаболического моделирования:
•разработка новых лекарств
•оптимизация получения необходимых веществ из бактериальных клеток
•метаболическая инженерия
•более глубокое понимание механизмов клеточной регуляции
Существуют два больших класса моделей, используемых для описания и анализа метаболических сетей: стехиометрические и
Глава 2. Использование баз данных для построения метаболических моделей
Сложность биологических систем огромна, она такова, что рассмотрение и решение формализованных задач управляемого метаболизма клетки, также как и задач геномики, практически невозможно без использования математических методов и современной компьютерной техники.
Анализ и выявление интегральных закономерностей обмена веществ и регуляции сетей метаболических потоков в клетках можно проводить только на основе использования достаточно больших объемов накопленных данных о метаболитах, реакциях их взаимопревращений, ферментах, катализирующих эти реакции, и данных о механизмах регуляции активности ферментов, соответствующим образом формализованных.
В настоящее время создание и развитие таких баз данных по метаболизму и ферментам и разработка методов компьютерного анализа хранящихся в них данных интенсивно осуществляется в ряде стран за рубежом и в нашей стране. Цель создания этих баз данных – обеспечить возможность представления и анализа сложных переплетений физического и функционального взаимодействий между различными клеточными компонентами с использованием мощных современных компьютерных систем.
В Японии в Университете Киото создана база такого рода LIGAND, [http://www.genom.ad.jp/molecules/ligand/], включавшая к началу 2001 года 3390 ферментов, 5645 соединений и 5207 реакций по данным, полученным для широкого круга организмов, как прокариотов так и эукариотов (Goto et al, 2000). В Соединенных Штатах имеется несколько аналогичных баз данных: В Университете Миннесоты создана база данных по микробным
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В данной работе мы рассмотрели понятие метаболического моделирования и его основные цели.
Также рассмотрели базы данных по метаболизму и ферментам хранящихся в них данных в ряде стран за рубежом и в нашей стране.
Таким образом, обозначим основные пути построения метаболических моделей:
1. Метаболическая реакция добавляется, убирается или заменяется на другую.
2. Механизм реакции усложняется, упрощается, заменяется другим. 3. Неизвестные кинетические параметры оцениваются с помощью фитирования.
Выделим основные шаги построения метаболических моделей:
• Определить последовательность генов (эксперимент )
• Выделить интересующий ген (эксперимент )
• Определить аминокислотную последовательность (базы данных )
• Определить белок (базы данных )
• Определить метаболическую реакцию (базы данных )
• Внести в схему метаболических путей (моделирование )
• Получить картину метаболических путей (моделирование)